05/06/2022 às 17h50min - Atualizada em 05/06/2022 às 17h50min

'Meu nome é Spartacus': COVID-19 Deep Dive Parte II: 'Complicações da vacina'

O segundo de uma série de artigos explorando cada aspecto da pandemia em detalhes. Nossos governos estão nos obrigando a injetar veneno em nossos corpos.

Cristina Barroso

Daily Exposè

(Reprodução)

O fracasso histórico das vacinas contra a SARS

Desde que o SARS-CoV foi descoberto, os pesquisadores de vacinas tentaram desenvolver uma vacina para SARS. Por duas décadas, esta pesquisa não produziu nenhum resultado.
Um estudo de vacina SARS datado de 2012 mostra os resultados do emprego de um vírus inteiro inativado ou vacina de partículas semelhantes a vírus em um modelo murino. Os animais desenvolveram imunopatologia Th2 e eosinofilia em seus pulmões após o desafio com o vírus vivo.
PLOS One – A imunização com vacinas contra o coronavírus da SARS leva à imunopatologia pulmonar no desafio com o vírus da SARS

Todas as vacinas induziram anticorpos neutralizantes do soro com dosagens crescentes e/ou respostas de alúmen aumentando significativamente. Reduções significativas de SARS-CoV dois dias após o desafio foram observadas para todas as vacinas e SARS-CoV vivo anterior. Todos os camundongos exibiram alterações histopatológicas nos pulmões dois dias após o desafio, incluindo todos os animais vacinados (Balb/C e C57BL/6) ou que receberam vírus vivo, vacina contra influenza ou PBS, sugerindo que a infecção ocorreu em todos. A histopatologia observada em animais que receberam uma das vacinas SARS-CoV foi uniformemente uma imunopatologia do tipo Th2 com infiltração proeminente de eosinófilos, confirmada com colorações especiais de eosinófilos. As alterações patológicas observadas em todos os grupos de controle não apresentavam a proeminência de eosinófilos.

Os eosinófilos fazem parte de uma subcategoria de glóbulos brancos conhecidos como granulócitos. Os três principais tipos de granulócitos encontrados no sangue são neutrófilos, eosinófilos e basófilos, com mastócitos encontrados adicionalmente nos tecidos.

Os granulócitos combatem a infecção implantando grânulos contendo vários tipos de enzimas destrutivas. Conforme descrito na Parte I desta série, os neutrófilos combatem agressivamente os patógenos dispersando a superóxido dismutase e a mieloperoxidase para produzir peróxido e alvejante, desnaturando e destruindo os patógenos. Eles também engolfam patógenos e os expõem a essas enzimas, dissolvendo-os sadicamente. Na verdade, é surpreendentemente violento. A formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos não tem analogia em macroescala que não pareça ridícula.

Os neutrófilos realmente ejetam enzimas destrutivas junto com histonas e seu próprio DNA nuclear quando o fazem. Imagine um homem bebendo ácido e depois gritando e arrancando suas entranhas ácidas e jogando-as em você para matá-lo.

Os eosinófilos são especializados em mediar reações alérgicas e em desencadear reações imunes a infecções parasitárias. Eles patrulham e liberam citocinas inflamatórias quando detectam algo errado.

Os basófilos são o tipo mais raro, sua função é incompletamente compreendida pela ciência. Sabe-se que contêm heparina, histaminas e serotonina, podendo ter uma função imunomediadora.
Os granulócitos maduros são diferenciados terminalmente e não se dividem; seus progenitores imaturos se dividem e se replicam na medula óssea.

Eles são guerreiros fanáticos e pintados de rosto que estão bem preparados para a inevitabilidade da morte.
A palavra “inflamação” basicamente significa algo que convoca essas células (juntamente com as várias células do sistema imunológico adaptativo). Quando a inflamação é sistêmica e leva à falência de órgãos, nos referimos a ela como sepse ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). Sepse não é brincadeira. Coloca as pessoas na UTI o tempo todo e é muito difícil de tratar.
Sim, seu próprio sistema imunológico está armado até os dentes e perfeitamente capaz de matá-lo.

'Meu nome é Spartacus': COVID-19 Deep Dive Parte I

Sistemas imunológicos inatos e adaptativos

O sistema imunológico é dividido em duas partes gerais. O sistema imunológico inato e o sistema imunológico adaptativo. Todas as respostas à infecção por um patógeno ocorrem da mesma maneira geral; primeiro, as células danificadas emitem sinais de perigo e produzem citocinas inflamatórias. Essas citocinas agem como um sinal de fumaça para atrair os guerreiros fanáticos pintados de rosto mencionados acima, os glóbulos brancos.

Os neutrófilos atacam o patógeno da melhor maneira possível com enzimas destrutivas, os macrófagos os seguem para engolir e dissolver os detritos, e suas próprias células se encolhem ao lado dessa incrível exibição de poder de fogo, tentando desesperadamente sobreviver usando enzimas antioxidantes e vias de sobrevivência para se desintoxicar de a sopa anti-séptica de grânulos que as células imunes estão liberando.

No entanto, o objetivo desse contra-ataque inicial é apenas paralisar o patógeno enquanto os estrategistas estudiosos do sistema imunológico adaptativo, os linfócitos T e B e as células dendríticas, apresentam uma solução mais permanente na forma de anticorpos. Uma vez que o corpo começa a produzir anticorpos com sucesso, esses anticorpos se prendem às proteínas externas do patógeno e seus locais de ligação, como pequenas minas de lapa e macrófagos, seguem em linha reta para os patógenos neutralizados para engoli-los e destruí-los, encerrando a infecção para sempre.

O objetivo de uma vacina, em geral, é induzir uma resposta imune adaptativa sem os inconvenientes de uma infecção completa. A maneira como isso é feito é usando vírus atenuados inteiros ou vivos, ou subunidades de proteínas desse vírus, para apresentar antígenos ao sistema imunológico e estimular uma resposta de anticorpos. As vacinas não servem para nenhum outro propósito. O único objetivo de uma vacina é obter uma resposta imune adaptativa sem infecção ou inflamação, dando ao sistema imunológico um alvo de treinamento para que ele reconheça o patógeno real à vista.

Se uma vacina produz anticorpos que não conferem imunidade a um patógeno, é inútil. Se uma vacina não gera imunidade e realmente estimula uma resposta inflamatória que danifica o tecido, é pior do que inútil.

Tipos de vacinas

Existem quatro tipos principais de vacinas; Vacina viva atenuada (LAV), inativada, toxóide e subunidade.
As vacinas vivas atenuadas usam um vírus enfraquecido, as vacinas inativadas usam um vírus morto, as vacinas toxóides usam uma toxina inativada de um patógeno e as vacinas de subunidades são baseadas em proteínas. Muitas vezes, essas vacinas incluem vários adjuvantes tóxicos que estimulam uma resposta imune mais forte aos antígenos apresentados na vacina.

Um vírus é, fundamentalmente, uma coleção de proteínas incorporadas em uma membrana (ou não; existem vírus “nus” não envelopados sem membrana lipídica), envolvendo um genoma e agindo como um mecanismo de entrega para esse genoma, introduzindo-o em células vivas. células para produzir mais virions. Os principais antígenos-alvo de um vírus são geralmente as proteínas estruturais externas que ele usa para se ligar e se fundir com as células vivas. No SARS-CoV-2, este seria o Spike, por exemplo.

Nos últimos anos, surgiram dois novos tipos de vacinas: vacinas de vetores virais e vacinas de mRNA. Essas vacinas usam uma abordagem completamente diferente; o conceito de célula humana como biorreator. Basicamente, eles entregam material genético às células humanas para que elas fabriquem proteínas virais e as apresentem em suas superfícies, o que, por sua vez, deve estimular uma resposta imune. As primeiras vacinas vetoriais virais para o Ebola foram disponibilizadas na década de 2010, usando o Vírus da Estomatite Vesicular como vetor.

Para o COVID-19, foram desenvolvidas várias vacinas baseadas em vetores de adenovírus, como a vacina Janssen/J&J COVID-19 Ad.26.COV2.S, a vacina AstraZeneca COVID-19 conhecida pelos nomes comerciais Vaxzevria ou Covishield e Sputnik-V da Gamaleya. Estas são acompanhadas por duas vacinas de mRNA: Spikevax/mRNA-1273 da Moderna e Comirnaty/BNT162B2 da Pfizer-BioNTech.

Tecnicamente, não é necessário fazer isso usando células vivas no corpo. É perfeitamente possível produzir uma vacina de subunidade para SARS-CoV-2 inserindo o gene para SARS-CoV-2 Spike em, por exemplo, E. Coli ou Spirulina ou alguma outra bactéria, cultivando-a em uma cuba de biorreator e, em seguida, coleta e purificação da proteína.

É assim que a insulina recombinante e vários outros biológicos são feitos.
Com vacinas de vetor viral e mRNA, a vacina é um código genético, embora entregue por dois mecanismos diferentes. As células musculares no deltoide do receptor são os biorreatores.

As vacinas de vetores virais introduzem material genético nas células por meio de um adenovírus recombinante com deficiência de replicação, e as vacinas de mRNA introduzem RNA mensageiro nas células usando nanopartículas lipídicas sintéticas preenchidas com RNA mensageiro que se fundem com as células e liberam sua carga.

A pandemia de COVID-19 marcou o primeiro uso de vacinas de vetor viral e mRNA em grande escala. Essas vacinas foram submetidas a testes altamente acelerados e vendidas a governos sob acordos de compra que protegiam seus fabricantes de qualquer responsabilidade por seu fracasso.

Fazendo um pico inerte e ignorando o sistema imunológico

O SARS-CoV-2 Spike é uma glicoproteína viral muito desagradável. Todo o seu propósito é fundir-se com o ACE2 humano, soltar suas cabeças triméricas e, em seguida, unir o vírus e as membranas da célula. Ele faz isso usando a mecânica molecular em pequena escala, como o braço hidráulico de uma escavadeira. Antes de poder ser usado como um antígeno de vacina, teve que ser inerte. A maneira como os pesquisadores propuseram fazer isso foi fazendo substituições de prolina na sequência do Spike, bloqueando as cabeças triméricas na conformação “down” da pré-fusão. Esta pesquisa resultou em variantes bloqueadas por prefusão do Spike, como 2P e HexaPro:

A suposição, em geral, é que o bloqueio do Spike na conformação de pré-fusão permite que ele seja apresentado ao sistema imunológico como um antígeno vacinal viável, mas impede que ele tenha quaisquer efeitos tóxicos ou citopáticos por ativação e fusão indesejadas.
O Spike também possui um domínio transmembranar em sua cauda, na subunidade S2, de modo que se tornaria uma proteína ligada à membrana, uma vez expressa pelas células do músculo deltoide. Isso impediria que ele fosse exportado por essas células e migrasse para todo o corpo, teoricamente.

Este Spike foi então codificado em DNA para as vacinas de vetores virais e mRNA para as vacinas de nanopartículas lipídicas. Para as vacinas de mRNA, foi necessário algum meio de estabilizar o mRNA e evitar a detecção imunológica.

O DNA e o RNA mensageiro são formados por longas cadeias de cinco nucleobases diferentes; adenina (A), citosina (C), guanina (G), timina (T) e uracila (U). Para as vacinas de mRNA, eles tomaram uracil e o substituíram por pseudouridilil (Ψ). Isso permitiu que ele evitasse a detecção por receptores semelhantes a toll, um tipo de receptor de reconhecimento de padrões que desencadeia a inflamação após a ativação.
A pseudouridilatação tem outro efeito; torna o mRNA molecularmente estável e faz com que ele resista à degradação.

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