30/10/2021 às 12h50min - Atualizada em 30/10/2021 às 12h50min

Uma análise de rede de patentes de vacina de mRNA COVID-19

Uma análise preliminar da rede destaca o complexo cenário de propriedade intelectual por trás das vacinas COVID-19 baseadas em mRNA.

Cristina Barroso
Nature Biotechnology
(REPRODUÇÃO)
A pandemia COVID-19 teve um impacto substancial na saúde global e destacou a importância da cooperação internacional para combater eficazmente a SARS-CoV-2. Desde a descoberta e publicação do genoma do vírus em janeiro de 2020, os cientistas têm se apressado para desenvolver vacinas, terapêuticas e diagnósticos em uma escala de tempo sem precedentes. Até o momento, existem 80 vacinas em ensaios clínicos e mais 70 em desenvolvimento clínico, estabelecendo o cenário para alguns dos mais rápidos desenvolvimentos e testes de vacinas da história moderna 1. 
As plataformas de tecnologia de vacinas usadas pelos candidatos a vacinas mais promissoras variam de tecnologias baseadas em vetores virais e proteínas a tecnologias de mRNA e nanopartículas lipídicas. Apesar dessas conquistas científicas impressionantes, barreiras como a cadeia de frio da vacina e as várias formas de proteção da propriedade intelectual (PI) impedem o acesso eqüitativo e a alocação justa.

Teias de reivindicações de propriedade intelectual sustentam a comercialização de muitas vacinas. 
Por exemplo, a tecnologia subjacente usada para desenvolver uma vacina pode ser protegida por patentes, enquanto métodos e técnicas de fabricação (know-how) podem ser protegidos por segredos comerciais. Os programas de desenvolvimento terapêutico tendem a consistir em uma relação intrincada entre um inventor e um inovador 2. A tecnologia básica necessária para desenvolver uma vacina poderia ter sido inventada em um ambiente de laboratório acadêmico ou empresa de pesquisa inicial, protegida por patentes e, posteriormente, licenciada para uma entidade maior para posterior desenvolvimento e comercialização. Essas entidades maiores são designadas como inovadoras porque transformam a tecnologia básica no produto final do mercado. Em uma tentativa de demonstrar a complexidade envolvida nas proteções IP e acordos de licenciamento em torno da tecnologia da vacina COVID-19, desenvolvemos uma análise preliminar da rede de patentes.
Identificamos patentes que eram relevantes para várias plataformas de tecnologia de vacinas e usamos os arquivos da US Securities and Exchange Commission (SEC) para destacar os acordos de licenciamento pertinentes. Uma visualização da paisagem é mostrada na Fig. 1
.


Nós grandes representam as entidades relevantes, enquanto as bordas representam acordos ou patentes entre duas entidades. Nós menores em torno das entidades representam patentes que foram identificadas como sendo relevantes para a tecnologia de vacina subjacente ( Informações Suplementares ). A análise da rede foi desenvolvida usando Gephi 23 . UPenn, Universidade da Pensilvânia; UBC, University of British Columbia; app., aplicativo.

Moderna, Pfizer e BioNTech, CureVac e Arcturus desenvolveram vacinas candidatas baseadas em mRNA para COVID-19. Esta plataforma de tecnologia de vacina usa tecnologia de mRNA, tecnologia de nanopartículas de lipídios e tecnologia de sistema de entrega para alcançar uma resposta biológica desejada. Uma nanopartícula lipídica deve ser usada para entregar o mRNA às células para evitar a degradação do mRNA, o que o torna um aspecto fundamental da tecnologia da vacina. Depois que o mRNA é entregue a uma célula, ele instrui a célula a produzir a proteína spike SARS-CoV-2, provocando assim uma resposta imune 3 , 4 .

Os cientistas estudaram o uso do mRNA como uma nova terapêutica desde o início da década de 1990 5 . No entanto, não foi até 2005 que um grupo de pesquisadores da Universidade da Pensilvânia publicou descobertas sobre a tecnologia de mRNA que, desde então, foram consideradas críticas para o desenvolvimento de terapias baseadas em mRNA 6 . Os arquivamentos da SEC destacados pela Knowledge Ecology International revelam uma série de sublicenças para patentes relacionadas ao mRNA que se originam da Universidade da Pensilvânia para a Moderna e a BioNTech 7 , 8 , 9. Os registros de 2017 indicam que a Universidade da Pensilvânia licenciou exclusivamente suas patentes para mRNA RiboTherapeutics, que então as sublicenciou para sua afiliada CellScript. CellScript sublicenciou as patentes à Moderna e BioNTech; no entanto, os números das patentes são suprimidos em todos os registros, tornando difícil determinar quais são relevantes para a produção de vacinas COVID-19.

Outro aspecto importante de uma plataforma de vacina de mRNA é a capacidade de entregar o mRNA a uma célula usando uma nanopartícula de lipídio. Alguns trabalhos iniciais sobre nanopartículas lipídicas foram feitos em conjunto pela University of British Columbia e a Arbutus Biopharmaceuticals em 1998. Os registros da SEC mostram que as patentes relacionadas a essa tecnologia inicial foram atribuídas exclusivamente à University of British Columbia e, em seguida, licenciadas de volta ao Arbutus 10 . Uma análise mais aprofundada revela que em 2012 a Arbutus licenciou um conjunto de patentes relacionadas à entrega de ácidos nucléicos para a Acuitas Therapeutics. Em 2016, a Acuitas celebrou um contrato de desenvolvimento e opção com a CureVac, que incluiu acesso a patentes de tecnologia de nanopartículas lipídicas 11. 

A Acuitas também concedeu sublicenciamento à Moderna; no entanto, em 2016 Arbutus declarou que a sublicença de Acuitas à Moderna era imprópria e levou ao sistema jurídico canadense para remediação 10 . O litígio no Canadá foi finalmente encerrado, mas em 2018 a Moderna começou a apresentar revisões inter partes (IPR), um procedimento para contestar a validade de uma patente dos EUA perante o Escritório de Marcas e Patentes dos EUA, em três patentes da Arbutus, que concluiu com o cancelamento de reivindicações em dois dos três desafios 12 . Além disso, a Arbutus também fechou um acordo com a Roivant para criar o Genevant, que recebeu licença para o portfólio de patentes de nanopartículas lipídicas 13. A Genevant sublicenciou as patentes para a BioNTech, que então firmou um acordo com a Pfizer para desenvolver uma vacina COVID-19 14 , 15 , 16 . Também é importante observar que os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH) e a Moderna firmaram um acordo em 2019 para desenvolver vacinas contra o coronavírus; no entanto, isso foi antes da identificação e disseminação do SARS-CoV-2 17 , 18 .

A plataforma de vacina de mRNA para COVID-19 depende da produção da proteína de pico do coronavírus para induzir uma resposta imune. Moderna, CureVac, Pfizer e BioNTech divulgaram que o mRNA usado em suas vacinas candidatas codifica uma versão estabilizada da proteína spike desenvolvida pelo NIH. Um relatório do Public Citizen identificou um pedido de patente pendente sobre esta proteína spike modificada que foi apresentado pelo NIH 19 . O NIH também tem quatro outros pedidos de patente provisória sobre uma nova vacina contra o coronavírus, conforme divulgado em uma publicação recente 17. Essa complexa matriz de patentes, licenças e acordos entre essas entidades destaca os meandros envolvidos no desenvolvimento biofarmacêutico. Como os números de patentes são eliminados em todos os registros da SEC, decidimos desenvolver nosso próprio cenário de patentes para as respectivas entidades. Patentes e pedidos de patentes que são relevantes para a respectiva plataforma de tecnologia de vacinas e pertencentes ou atribuídas a qualquer uma das entidades discutidas foram identificados e destacados ( Informações Complementares ) 20 , 21 . Uma representação visual da ciência abrangida nas patentes e pedidos é mostrada na Fig. 2 22 .
Fig. 2: Cenário de termos científicos encontrados em todos os resumos e reivindicações das patentes e pedidos que foram identificados como relevantes para a tecnologia de vacinas de mRNA.

O panorama científico foi desenvolvido usando o VOS Viewer. LNP, nanopartícula lipídica; NME, nova entidade molecular; PEG, polietilenoglicol; PKR, proteína quinase R; SEQ ID, identificador de sequência; 3UTR, 3 ′ região não traduzida.


O sucesso das vacinas de mRNA em ensaios clínicos destaca o potencial da tecnologia de mRNA para ser o futuro da medicina. O rápido desenvolvimento e o sucesso clínico das vacinas de mRNA COVID-19 podem ser creditados à relação entre inventores e inovadores. Conforme evidenciado por nossa análise de rede, os principais avanços tecnológicos foram inventados em laboratórios acadêmicos ou pequenas empresas de biotecnologia e, em seguida, licenciados para empresas maiores para o desenvolvimento de produtos. Apesar desse sucesso, patentes, segredos comerciais e know-how pertencentes ou atribuídos a empresas maiores podem impedir futuras pesquisas e desenvolvimento de tecnologia de mRNA, criando barreiras legais que limitam o acesso a essa tecnologia.
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